Uluslararası Ağrı Çalışmaları Birliği’nin 1997’de yaptığı tanımlamaya göre nöropatik ağrı, “sinir sisteminin primer lezyonu ya da disfonksiyonu nedeni ile ortaya çıkan ağrı” dır. Klinik seyri köken aldığı bölgeye göre farklılıklar gösterebilmekle birlikte santral ve periferik sinir sisteminde ağrı işlenmesi ile ilgili bir bozukluk ile başlar ve bu bozukluğa sekonder olarak gelişir. Buna karşın nöropatik ağrı tanısı alan pek çok hastada santral sinir sisteminde bir patolojik bulgu izlenemezken, sinir sistemi patolojisi olan bir çok hastada da nöropatik ağrı izlenemeyebilmektedir.

 

Kronik bir ağrı tipi olan nöropatik ağrıda çoğunlukla başlatıcı hasardan aylar ya da yıllar sonra da semptomlar sürebilmektedir.

 

Sınıflama:

Nöropatik ağrı kaynaklandığı yere göre santral ya da periferik nöropatik ağrı olarak sınıflandırılabilir. Otonom sinir sisteminin de etkilenmesi nöropatik ağrıda sözkonusudur. Bu tür nöropatik ağrılar Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromları olarak tanımlanmaktadır.

 

Etiyoloji:

Periferik nöropatik ağrının etiyolojisinde, periferik sinirlerde farklı nedenlerle hasar rol oynamaktadır. Bu hasarda rol oynayan faktörler:

• Fokal sinir hasarı

  • Travma (ezilme, avülsiyon, kesi, gerilme)

  • Tümör (nöroma)

  • Enfeksiyon (postherpetik nevralji)

  • İskemi

  • Sıkışma

  • Zedelenme (sıcak, soğuk, elektrik, radyasyon)

• Jeneralize sinir hasarı

  • Toksinler

  • Metabolik etkiler (Diabetes mellitus)

  • Beslenme bozuklukları (Vit B12 eksikliği)

• Schwann hücre hasarı

  • Multipl skleroz

  • Guillaine Barre sendromu

 

Epidemiyoloji:

Nöropatik ağrının genel popülasyonda insidansı %1-2’dir. Ancak bazı hasta gruplarında bu insidans daha yüksek olabilmektedir. Örneğin inme geçiren hastaların %8’inde 1 yıl içinde santral kökenlinöropatik ağrı gelişebilirken, HIV enfeksiyonu olan hastaların %10-15’inde nöropatik ağrı gelişebilmektedir. Multipl sklerozlu hastaların ise %22’sinde orta-şiddetli düzeyde ağrı ortaya çıkabildiği bildirilmiştir.

 

Akut herpes zoster enfeksiyonundan sonra özellikle 60 yaş üzerindeki hastalarda %20 oranında deafferentasyon ağrısı gelişebilmektedir. Bu oran 80 yaşın üzerinde %34’e ulaşmaktadır.

 

Diabetik hastalarda özellikle hastalığın süresi 25 yılın üzerindeyse %50’sinde nöropatik ağrı izlenmektedir.

 

Patofizyoloji:

Nöropatik ağrının patofizyolojisi çok iyi bilinmemektedir. Nitekim nontravmatik nöropatik ağrı ile ilgili deneysel çalışmalar oldukça az sayıdadır. Ancak temel olarak periferik ve santral sensitizasyonun kronik nöropatik ağrı patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir.

 

Bir periferik sinir hasarını takiben açığa çıkan inflamatuar ve büyüme faktörleri (growth factor) salınmaktadır. Bunun sonucu olarak substans P ve beyin kaynaklı nörotropik faktör (BDNF) gibi nosiseptif nörotransmitterler açığa çıkmaktadır. Bu salınan nörotransmitterler ile Ad ve C lifleri ile ilişkili adrenerjik, TrpV1, P2X ve m opioid reseptörleri, sodyum ve kalsiyum kanallarını etkilemektedirler.

 

Sonuçta ortaya çıkan periferik sensitizasyon ile oluşan ektopik deşarjlardır. Ab lifleri de özellikle mekanik allodini sürecinde rol oynamaktadır.

 

Santral sensitizasyonun, nöropatik ağrının devamı ve ağrısız uyaranlar sonucu ağrı gelişmesinde bir neden olduğu üzerinde durulmaktadır. Spinal kordda oluşan bu sensitizasyonda rol oynayan faktörler:

• N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinde artma (upregulation)

• Hücreiçi kalsiyum iyon değişiklikleri

• İnhibitör kontrolün azalmasıdır

 

Altta yatan mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamasına karşın, nöropatik ağrının gelişiminde C liflerinin duyarlılaşması, kısmi denervasyon olması, ektopik aktivite, endojen sinir büyüme faktörü (NGF) ve hasarlı ve hasarsız nöronların patogenezde rolü olduğu düşünülmektedir. Bir semptom birkaç mekanizma ile oluşabileceği gibi (dokunma allodinisinde periferik ve santral sensitizasyon), bir sendromun da patogenezinde (postherpetik nevralji) birden fazla mekanizma rol oynayabilmektedir.

 

TANI:

 

Öykü:

Öyküde anormal his olup olmadığı sorgulanmalıdır. Hiperaljezi, disestezi, allodini, hiperpati, hiperestezi ve süreğen yanma türü ağrı olabilir. Altta yatan patolojinin irdelenmesinde enfeksiyon, metabolik bozukluklar, otoimmün hastalıklar ve malignansi olup olmadığı bilinmelidir. Ağrı şiddeti değerlendirilmeli ve ağrının paroksismal atakları sorulmalıdır. Hastanın yaşam kalitesi, emosyonel ve psikolojik durumu da değerlendirilmelidir. Uyku bozuklukları ve fiziksel kısıtlanmalar da öyküde üzerinde durulması gereken parametrelerdir.

Hastanın daha önceden aldığı tedaviler ve bunlara olan yanıtı da bilinmelidir.

 

Semptomlar:

Nöropatik ağrısı olan hastalarda klinikte bulgular persistan ağrı ile kendini gösterir. Ağrı zaman zaman paroksismal seyir gösterebilir. Karakteri çakıcı ve batıcı tarzda olabildiği gibi yanıcı karakterde de olabilir. Verilen stimulus sonrası anormal his, uyku bozuklukları, emosyonel ve psikolojik bozukluklar, fiziksel kısıtlanma ve otonomik semptomlar ağrıya eşlik edebilir. Ağrı her zaman iyi lokalize edilmeyebilirken, bazı hastalarda anatomik olarak uygun bölgede semptom olabilir.

 

Anormal his kendini hiperaljezi ya da allodini olarak gösterir. Hiperaljezi, ağrılı uyarana artmış ağrı yanıtı olarak tanımlanır. Mekanik, termal ya da kimyasal hiperaljezi olarak sınıflandırılabilir. Allodini ise ağrılı olmayan bir uyarana verilen ağrı yanıtıdır. Dinamik ve soğuk allodinisi olarak sınıflandırılır.

 

Fizik inceleme:

Hastanın etkilenen bölgesinin sınırlarının belirlenmesi tedavi süresince olan izleme de yol gösterir. Yüzeyel sinir muayenesinde pamuk, fırça kılı, iplik, iğne batırma ve dokunma ile anormal his varlığı test edilir. Cilt ısısı ölçümü otonomik değişiklikler konusunda fikir verebilir. Ödem, renk değişikliği, terleme bozukluğu, ciltte atrofi ve tırnak değişiklikleri sempatik kaynaklı ağrının değerlendirilmesinde önemlidir. Taktil ve vibrasyon eşiklerinin değerlendirilmesi hem tanı hem de izlemde yardımcı parametrelerdir.

 

İleri tetkikler:

Kantitatif Duyusal Test (QST), tanının doğrulanması, bazal değerlerin belirlenerek tedavinin izleminde önemli bir testtir. Patolojinin gösterilmesi için Manyetik Rezonans İnceleme (MRI) ve sinir lezyonunun yerinin belirlenmesi açısından elektromiyografi uygulanabilecek tetkiklerdir.

Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ve Fonksiyonel MRI (fMRI) de nöropatik ağrının mekanizmalarının açıklanması ve tedavinin yönlendirilmesi açısından gelecek vaat eden yöntemlerdir.

 

SIK KARŞILAŞILAN NÖROPATİK AĞRI SENDROMLARI:

 

Postherpetik Nevralji:

Herpes Zoster ‘li olguların yaklaşık %10’unda post herpetik nevralji (PHN) gelişir.Yaşlılarda oran daha yüksektir. Diabetes mellitus herpes zoster için predispozan bir faktördür ve postherpetik nevralji gelişme olasılığını artırır. Ağrı dermatomal veziküllerin iyileşmesinden sonra 4-6 hafta devam ediyorsa PHN tanısı konur. PHN ağrısı sürekli, yanıcı, sızlayıcı bir ağrı olup kimi zaman da bıçak saplanır tarzdadır. Spontan başlıyabilir veya cildin hafifçe uyarılmasıyla tetiklenebilir. Deride genellikle hiperestezi ve hiperaljezi görülür fakat nadiren analjezi de olabilir. Sıklıkla dizestezi ve parestezi eşlik edebilir. Özellikle 60 yaş üzeri hastalarda PHN çok uzayabilir.

 

Diabetik Nöropati:

Nöropatik ağrının en sık nedeni diabetik nöropatidir. Diabetik nöropatinin oluşmasında farklı mekanizmaların rolü vardır. Üzerinde en çok durulan ve çalışılan “sorbitol yolu” ile ilgili olanıdır. Glukoz, aldoz redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Hiperglisemi nedeniyle bu yolun aşırı çalışması hücre içinde sorbitol birikimine yol açar. Bu birikim hücre içinde myoinositol ve taurin azalmasına yol açar ve bunun sonucu olarak hücre metabolizması bozulur. Hücre içinde taurin ve myoinositol azalışı, Na+-K+ATP’az aktivitesinin azalmasına ve sinir iletim hızının düşmesine yol açtığı bildirilmiştir. İkinci mekanizma endonöral kan akım hızında azalma ve sinir iskemisidir. Sinir kan akımının azalması sinir ileti hızında azalmaya yol açar. Nörotrofik faktörlere ilişkin bozuklukların diabetik nöropatiden sorumlu olabileceğine ilişkin bulgularda elde edilmiştir.

 

Diabetik nöropatinin gelişiminde otoimmun mekanizmaların rolü konusundaki görüşler son yıllarda önem kazanmaya başlamıştır. Diabetik lumbosakral radikülopleksopatisi olan olguların sinir biyopsilerinde mikroskopik vaskülit varlığını gösteren pek çok çalışma vardır. Bu bulgular diabetik nöropati tedavisinde ön planda intravenöz immunglobülin olmak üzere immun modulatuvar tedavilerin uygulanmasını gündeme getirmiştir.

 

Diabetik nöropati klinikte mononöropati veya polinöropati olarak karşımıza çıkmaktadır. Diabette sıklıkla 3.kranyal sinir nöropatisi görülmektedir. Ayrıca median ulnar, peroneal, femoral ve lateral kutanöz sinirler de tutulur. Ağrı hasta tarafından zonklama, yanma, distal alanlarda kramp ve acıma şeklinde ifade edilir.

 

Diabetik hastaların %35 gibi yüksek bir oranında duyusal simetrik polinöropati görülmektedir. Ayrıca, yanma şeklindeki ağrı şikayetine uyuşukluk, parestezi ve otonomik disfonksiyon da eşlik edebilmektedir.

 

Fantom Ekstremite Ağrısı:

Fantom ekstremite ağrısı (FEA) cerrahi veya travmatik amputasyon sonrası gelişen ağrı olarak tanımlanmaktadır. Ağrıya duysal bozukluklar, parestezi, dizestezi, hiperpati eşlik edebilir. Fantom ağrısı %50-75 oranında amputasyon sonrası ilk hafta içinde ortaya çıkabileceği gibi kimi vakalarda birkaç ay ya da yıl sonra ortaya çıkabilir. Fantom ekstremite ağrısının temelinde preamputasyon ağrısının rolü olduğu ileri sürülmektedir. Ancak bu ilişki açık değildir. Amputasyon sonrası faktörlerin de FEA daki rolü büyüktür.

 

Ağrının şiddeti hastadan hastaya farklılık gösterir. Şiddetli ağrı genellikle parestezi ile birliktedir. Devamlı ve aralıklı olabilir. Ağrı kalitesi de çok değişkendir. Yanıcı, kramp tarzında, sızlayıcı ve patlayıcı olan  keskin ağrı şeklinde tarif edilir. Ağrı fantom(mevcut olmayan) ekstremitenin distalinde (el ve ayaklarda) lokalizedir. Güdük ağrısında genellikle kesi bölgesinde palpe edilebilen bir nöroma vardır.

 

Güdüğe dokunma ve basınç, emosyonel gerilim, hava değişikliği, otonomik ve refleks hareketler, diğer vücut bölgelerinın uyarılması ağrıyı arttırabilir. İstirahat, soğuk veya sıcak uygulaması ve protez uygulaması ağrıyı ortadan kaldırabilir. Fantom ağrısı genellikle tedrici bir şekilde azalır ve 1-2 yıl içinde kaybolur.

 

TEDAVİ:

 

Nöropatik ağrıya yaklaşımda diğer ağrılı sendromlara yaklaşımdaki tedavi prensipleri oluşturulamamıştır. Bunda etiyolojik faktörler ve mekanizmalardaki çeşitlilik yanında farklı disiplinlerde nöropatik ağrıya yaklaşımdaki farklılıklar rol oynamaktadır. Nöropatik ağrı tedavisinde hedefler:

• Ağrı şiddetinin azaltılması

• Ağrılı alan yüzeyinin azaltılması

• Ağrı karakteri ve kalitesinin değiştirilmesi olmalıdır.

Bu hedefe ulaşmak için çeşitli tedavi yaklaşımları önerilmiştir.

 

Transkütanöz Elektriksel Sinir Stimülasyonu (TENS):

Nöropatik ağrı tedavisinde TENS, diğer tedavi yaklaşımlarına göre daha az kanıt olmasına karşın bazı olgularda etkili olabilen ve yan etki potansiyeli düşük bir tedavi yöntemidir. Yüksek ve düşük frekanslı uyarı teknikleri ile nöropatik ağrıda olumlu sonuçlar bildirilmiştir.

 

Nöral Bloklar:

Lokal anestetik ya da nörolitik ajanlarla yapılan nöral blokların etkinliği randomize plasebo kontrollü çalışmalarda etkinliği çalışılmamıştır. Bu tür girişimlerin etki mekanizmasında periferden ağrılı impulsların iletiminin blokajı öngörülmektedir. Bu blokajın nörotransmitter salınımını ve sensitizasyonu azaltarak ağrıyı azalttığı öne sürülmektedir. Nöral blokların uygulanabildiği bazı nöropatik ağrı sendromları:

• Postherpetik nevraljide, tekrarlayan stellar ganglion blokajı ile ağrının azaltıldığı bildirilmiştir.

• Periferik vasküler iskemik hastalıklardaki nöropatik ağrıda nörolitik lomber sempatik blok ile ağrı ve allodini azaltılabilir.

• Trigeminal nevraljide ganglionun ablasyonu ile ciddi inatçı ağrı giderilebilir.

• Kompleks rejyonel ağrı sendromunda, rejyonel intravenöz blokta guanetidin ve ketanserin uygulamasının ağrıyı hafiflettiği bildirilmiştir. Bu yöntemde kullanılan turnikenin sinir üzerine uyguladığı basıncın da ağrı palyasyonuna katkısı olabileceği şeklinde bir görüş te vardır.

 

Topikal tedaviler:

Kapsaisin’in Ad ve C liflerinde substans P salınımını TrpV1 reseptörleri üzerinden inhibe ettiği bilinmektedir. Kapsaisin krem uygulanan hastalarda önce yanıcı bir ağrı oluşmakta, tekrar eden uygulamalarda bu his ortadan kalkmaktadır. Diabetik nöropati ve postherpetik nevralji olgularında kısmen ağrıda azalmaya yol açtığı bildirilmiştir.

Lidokainli flasterler de özellikle postherpetik nevraljisi olan hastalarda ağrı palyasyonuna katkıda bulunabilmektedir.

 

Sistemik farmakolojik tedavi:

İlaç tedavisi günümüzde nöropatik ağrı tedavisinde kullanılan en yaygın yaklaşımdır. Kullanılabilen ajanlar:

• Antidepresanlar

• Antikonvülzanlar

• NMDA antagonistleri

• Opioidler

• Siklooksijenaz inhibitörleri

• Tramadol

 

Antidepresanlar:

Trisiklik antidepresanlar, selektif serotonin re-uptake inhibitörleri (SSRI), serotonin ve noradrenalin re-uptake inhibitörlerinin (SNRI); nörotransmitter geri alınımının inhibisyonu ile desendan inhibitör yolakları etkilemesi ve sodyum kanallarını inhibe ederek ektopik deşarjları azaltarak nöropatik ağrı tedavisinde yeri olduğu üzerinde durulmaktadır.

 

Trisiklik antidepresanlarla yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda nöropatik ağrı üzerine belirgin etkinlikleri gösterilmiştir. Amitriptillin, nortriptillin ve dothiepinin etkinliklerinin daha belirgin olduğu bildirilmiştir. Amitriptillin’in 10 mg dozda başlanıp, 50mg’a kadar artırılabileceği bildirilmektedir. İlacın sedasyon ve antikolinerjik yan etkileri kullanımını kısıtlayabilmektedir. Uzun süreli kullanımlarında özellikle kalp hastalarında miyokard infarktüsü riskini artırdığı bildirilmiştir.

 

Son yıllarda venflaksinin (SNRI) ağrılı diabetik nöropatide etkin olduğu bulunmuştur.

 

Antikonvülzanlar:

 

Klasik antikonvülzanlar:

Karbamezapin ve fenitoin gibi eski jenerasyon antikonvülzanlar nöropatik ağrı tedavisinde sıklıkla kullanılmıştır. Etki mekanizmaları voltaj bağımlı Na+ kanallarının modülasyonu olduğu öne sürülmüştür. Karbamezapinin etkisi trigeminal nevralji, postherpetik nevralji ve ağrılı diabetik nöropatide gösterilmiştir. Diğer nöropatik ağrı sendromlarında etkisi sınırlıdır.

 

Santral ağrı gibi nöronal membran potansiyel değişikliği olan durumlarda kullanımı önerilmektedir.

 

Yan etkileri:

• Santral sinir sistemi

  • Yorgunluk

  • Sersemlik

  • Başağrısı

  • Diplopi

  • Denge bozukluğu

• Gastrointestinal sistem

  • Bulantı

  • Kusma

• Cilt

  • Fotosensitivite

• Hematolojik

  • Lökopeni

  • Trombositopeni

  • Kemik iliği baskılanması

• Hepatik

  • Karaciğer enzimlerinde artma

 

Valproik asit:

Nöropatik ağrı tedavisinde kullanılabilmektedir. Sık yan etkileri bulantı, sersemlik ve tremordur. Daha nadir olarak karaciğer disfonksiyonu, akut pankreatit ve kanama zamanında uzama yapabilir. Teratojenik etkisi genç kadınlarda kullanımını kısıtlamaktadır.

 

Gabapentin ve pregabalin:

Etki mekanizmaları diğer antikonvülzanlardan farklıdır. Voltaj bağımlı Ca++ kanallarındaki a2-d proteinine bağlanırlar. Bu alt üniteler spinal kord ve arka kök ganglionu üzerinden oluşan allodini ve hiperaljezi oluşumunda önemli rol oynarlar. Her iki ajan da spinal kordda glutamat, noradrenalin, serotonin, dopamin, substans P ve kalsitonin salınımını azaltırlar. Opioid ve gamma amino bütirik asit salınımına etkileri gösterilmemiştir.

 

Farmakokinetik özellikleri:

• Oral verildikten sonra hızlı absorbe olurlar

• Kan beyin bariyerini kolaylıkla geçerler

• Metabolizmaları ihmal edilebilir düzeydedir

• Çoğu idrarla değişmeden elimine edilir

 

İnsan nöropatik ağrı modellerinde sekonder hiperaljezi alanlarını azaltırlar. Bu nedenle santral sensitizasyon olan nöropatik ağrı tiplerinde etkinlikleri olabilir. Plaseboya göre belirgin olarak etkinlikleri gösterilmişse de hastaların %50’sinde tedaviye yanıt alınabilmektedir. Yanıt alınanlarda da rezidüel ağrı kalabilmektedir.

Yan etkileri hafif ve orta derecededir. Sersemlik, ataksi, yorgunluk ve uykuya meyil hastaların %6-16’sında gözlenebilmektedir. Yan etkilerinin hafif olması nedeniyle tercih edilmelerine karşın etkinlikleri klasik antikonvülzanlara ek bir avantaj sağlamamaktadır

 

NMDA antagonistleri:

Ketamin ve diğer NMDA antagonistlerinin deneysel ve klinik çalışmalarda nöropatik ağrıda etkinlikleri gösterilmiştir. Adjuvan bir ajan olarak ketamin nöropatik ağrı tedavisinde Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilmektedir. Yeterli destekleyici veri olmamasına karşın bir çok hastada etkili olduğu gözlenmiştir. Yan tesir potansiyeli genel olarak kullanımı kısıtlayıcı faktördür. En önemli yan etkileri davranış değişiklikleri, kabuslar, hiperaktivite, hafıza ve öğrenme bozukluklarıdır.

 

Nonsteroid antiinflamatuar ajanlar:

Nöropatik ağrıda kullanımları tartışmalıdır. Bazı çalışmalarda ağrılı diabetik nöropatilerde etkinliği bildirilmiştir. Ancak postherpetik nevraljide etkinliği yoktur. Antikonvülzanlarla kombine edilmelerinin additif veya sinerjistik etkisi olabileceği üzerinde durulmuştur.

 

Opioidler:

Nöropatik ağrıda opioidlerin etkisinin m, k ve d opioid reseptörleri üzerinden olduğu kabul edilmektedir. Opioidlerin nöropatik ağrıda kullanımı tartışmalıdır. Deneysel çalışmalarda etkinliğinin çok az olduğu bildirilmiştir. Klinikte ise etkin analjezi sağlamak için gereken dozların nosiseptif ve inflamatuar ağrıya göre çok yüksek olduğu bildirilmiştir.

 

Tramadol:

Santral etkili bir ajandır. Etkisini m opioid reseptörleri ve serotonin-noradrenalin uptake inhibisyonu ile gösterir. Nöropatik ağrıda plaseboya göre etkin bulunmuştur. Bulantı, sedasyon ve konstipasyon önemli yan etkileridir.

 

Diğer ajanlar:

Sistemik lokal anestetikler, Na+ kanallarına etki ile spontan sinir aktivitesini azaltarak nöropatik ağrı tedavisinde kullanılabilirler. Lidokain ve meksiletin klinikte uygulanabilen preparatlardır. Non-malin nöropatik ağrılarda daha etkin bulunmuşlardır.

 

Klonidin gibi a2 agonist ajanlar ve prazosin ve terazosin gibi a1 agonistler de nöropatik ağrı tedavisinde denenmiş ilaçlardır.

 

Kombinasyon tedavisi:

Nöropatik ağrı tedavisinde kullanılan değişik gruptaki ilaçların kombinasyonunun additif ve sinerjistik etkileri ile etkinliğin daha da artırılabileceği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisi ayrıca kullanılan ilaç dozlarının da düşük tutulmasını sağlayarak yan etki potansiyelini de önemli ölçüde azaltabilir. Önerilen kombinasyonlar opioid+gabapentin, nonsteroid antiinflamatuarlar+gabapentin ve opioid+klonidindir.

 

Proflaksi:

İnatçı nöropatik ağrının gelişiminin önlenmesi açısından preemptif analjezi gelecek vaat etmektedir. Özellikle fantom ağrısının insidansının ameliyat öncesi epidural opioid uygulaması ile azaltılabileceğini gösteren çalışmalar bu uygulamanın kullanımını artıracaktır.

 

Ayrıca gabapentinin preoperatif olarak uygulanması nöropatik ağrı modellerinde sekonder hiperaljeziyi ve postoperatif morfin kullanımını azaltmaktadır.